پرگننولون (pregnenolone) استروئیدی که مغز را در برابر اثرات مخرب تی اچ سی THC (شاهدانه )محافظت می کند

دو تیم تحقیقاتی انستیتوی INSERM که توسط پیر وینچنزو (Pier Vincenzo) و جیووانی مارسیکانو (Jiovanni Marsicano) ( واحد 862 Inserm " مرکز اعصاب مگندی " در بوردو) رهبری می شد اخیراً کشف کرده اند مولکولی به نام پرگننولون (Pregnenolone) که توسط مغز تولید می شود ، به عنوان یک مکانیزم دفاعی طبیعی بر علیه اثرات مضر کانابیس در نمونه های حیوانی عمل می کند . پرگنونولون از THC (Tetra Hydro Canabinol) ماده اصلی فعال در کانابیس و از فعالیت کامل آن در گیرنده مغز (گیرنده CB1 که وقتی توسط THC بیش از حد تحریک می شود اثرات توهمی کانابیس را سبب می شود) جلوگیری می نماید . تیم های INSERM با شناخت این مکانیزم آماده اند که دستور العمل جدیدی را برای درمان اعتیاد به کانابیس تهیه کنند . این نتایج در نشریه علوم (Science) تاریخ 3 ژانویه چاپ شده است .

متجاوز از 20 میلیون نفر در کل جهان (از جمله کمی بیشتر از نیم میلیون نفر فقط در فرانسه) به کانابیس معتاد می باشند . در چند سال اخیر ، اعتیاد به کانابیس یکی از اصلی ترین دلایل جستجوی درمان در کلینیک های ترک اعتیاد شده است . مصرف کانابیس مخصوصاً در افراد بین 16 تا 24 سال (30 درصد) بالا است ، جمعیتی که به طور خاص مستعد اثرات مضر ماده مخدر هستند .

وقتی مصرف کنندگان کانابیس به دنبال یک حالت آرامش ، خوشی و ادراک دگرگون شده هستند ، در معرض بسیاری از خطرات ناشی از مصرف منظم و پیوسته کانابیس قرار دارند . دو عدد از اصلی ترین مشکلات رفتاری ، در ارتباط با مصرف منظم کانابیس در انسان ها می باشد . کمبود شناختی (cognitive deficit) و دیگری زوال کلی در انگیزه . بنابراین علاوه بر اینکه بطور مفرط به ماده مخدر وابستگی ایجاد می شود ، مصرف کنندگان کانابیس ، علائمی مبنی بر کاهش حافظه و کمبود انگیزه از خود بروز می دهند که الحاق اجتماعی و معاشرت آنها را بسیار سخت می کند .

عنصر فعال اصلی در کانابیس (THC) ، از طریق گیرنده های کانابینوئید CB1 واقع در نورونها بر روی مغز عمل می کند . THC به این گیرنده ها می چسبد و آنها را از نقش فیزیو لوژی شان مانند بلعیدن منظم غذا ، سوخت و ساز بدن (متابولیسم) ، عملکرد های شناختی و لذت بردن منحرف می کند . هنگامی که THC گیرنده های CB1 را بیش از حد بر می انگیزاند (overstimulates) ، کاهشی را در توانایی های حافظه و انگیزه بوجود می آورد و فرد را به تدریج به سمت وابستگی هدایت می کند .

افزایش در آزادسازی دوپامین

توسعه دادن به یک درمان موثر برای اعتیاد به کانابیس ، تبدیل شدن به یکی از اولویت های پژوهشی در حیطه اعتیاد به مواد مخدر است .

در این زمینه ، تیم های INSERM به رهبری پیر وینچنزو و جیووانی مارسیکانو بر روی نقش بالقوه پرگننولون (pregnenolone) که یک هورمون استروئیدی تولید شده در مغز است ، بررسی کرده اند .

تا به حال پرگننولون یک پیش ساز غیر فعال که در سنتز (ترکیب) سایر هورمون های استروئیدی (پروژسترون ، استروژن ، تستسترون و غیره) کاربرد داشته است ، محسوب می شد . اکنون محققان INSERM کشف کرده اند که پرگننولون واقعاً نقش عملکردی مهمی دارد : یک مکانیزم دفاعی را فراهم می آورد که می تواند مغز را از اثرات مضر کانابیس محافظت کند .

در اصل وقتی که دوز بالایی از THC (تمامی دوز های بالا توسط کسانی که به طور منظم مصرف می کنند ، استنشاق می شود) گیرنده های کانابینوئید CB1 را فعال می کند ، ترکیب پرگننولون را هم رها می سازد . سپس پرگننولون به یک محل خاص بر روی گیرنده های CB1 مشابه متصل شده و اثرات THC را کاهش می دهد .

تجویز پرگننولون در دوزهایی که سطح مغز را از این هورمون افزایش دهد و حتی بیشتر از آن ، با اثرات رفتاری کانابیس مخالفت (antagonize) می کند .

در سطح بیولوژیکی اعصاب (neurobiological level) پرگننولون ، آزاد سازی دوپامین را در اثر رها شدن THC ، به مقدار خیلی زیاد کاهش می دهد . این یک تأثیر گذاری مهم است . چونکه اثرات اعتیادآور مواد مخدر ، آزاد سازی مفرط دوپامین را موجب می گردد .

این بازخورد منفی بواسطه پرگننولون (THC همان چیزی است که تولید پرگننولون را راه اندازی کرده و سپس پرگننولون از اثرات THC جلوگیری می کند) یک مکانیزم ناشناخته سابق درونی را آشکار می سازد که مغز را از فعالیت بیش از حد گیرنده های CB1 محافظت می کند .

یک مکانیزم محافظت کننده که درها را به سوی دیدگاه درمانی جدید می گشاید .

نقش پرگننولون زمانی کشف شد که به موش ها دوزهای مساوی و یکسان از کوکایین ، مورفین ، نیکوتین ، الکل و کانابیس داده و سطح چندین استروئید مغزی (پرگننولون ، تستسترون ، آلو پرگننولون ، DHEA و غیره ) اندازه گیری شد . پس از اندازه گیری مشخص شد که فقط یکی از مواد مخدر یعنی THC ، استروئیدهای مغزی را افزایش داده و به طور خاص و به صورت انتخابی یک استروئید ، پرگننولون در یک بازه زمانی دو ساعته به میزان 3000 درصد افزایش یافته بود .

اثر تجویز THC بر روی سنتز پرگننولون (PREG) و استروئیدهای مغزی دیگر

این افزایش پرگننولون یک مکانیزم درونی (و غیر قابل استخراج) است که اثرات THC را تعدیل می کند . بنابراین زمانیکه ترکیب پرگننولون مسدود (بلوکه) می شود اثرات THC افزایش می یابد و برعکس زمانی که پرگننولون به موشها یا موشهای صحرایی به میزان (2-6 mg/kg) تجویز می شود که حتی بیشتر از غلظت هورمونی است که در مغز القاء می گردد ، اثرات رفتاری منفی THC مسدود می شود . به عنوان مثال : حیواناتی که به آنها برای بازیابی توانایی های طبیعی حافظه پرگننولون داده می شود کمتر آرامش داشته و کمتر به تجویز کانابینوئید ها توسط خود (self-administer) تمایل دارند .

آزمایشات انجام شده در کشت سلولی که معرف گیرنده های CB1 انسانی هستند ، تأیید می کنند که پرگننولون همچنین می تواند عملکرد مولکولی THC بر روی انسان را خنثی نماید .

پیر وینچنزو پیازا (pier Vincenzo piazza) توضیح می دهد که " پرگننولون به خودی خود نمی تواند برای درمان استفاده شود زیرا هنگامیکه به صورت خوراکی تجویز شود به سختی جذب می گردد و زمانیکه در جریان خون تزریق شود سریعاً به استروئید های دیگر تغییر شکل می دهد ."

اگرچه محققان دیگر می گویند که جای بسی امیدواری است که از این کشف ، یک درمان اعتیاد جدید حاصل شود . " ما اکنون مشتقات پرگننولون را توسعه داده ایم که به خوبی جذب شده و پایدار می مانند . سپس آنها خصوصیات ترکیباتی را نمایان ساخته اند که می توانند به عنوان طبقه جدیدی از داروهای درمانی مورد استفاده قرار گیرند . ما بزودی قادر خواهیم بود آزمایشات بالینی را شروع کنیم و صحت این موضوع که آیا می توان اولین درمان دارویی برای وابستگی به کانابیس (حشیش) را کشف نمود یا خیر ، مورد بررسی قرار دهیم . "